Oligometastazlarda Stereotaksik Radyoterapinin Yeri

Prof.Dr. Rıza Çetingöz

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

Radyasyon Onkolojisi A.D- İzmir

Akciğer kanserlerinde radyoterapi (RT), gerek küratif gerekse de palyatif amaçla, çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Kombine tedaviler ve mültidisipliner yaklaşımlarla günümüzde uzun süreli sağkalımlar elde edilmiş ve bu hastalarda yakın izlemler ve modern görüntüleme yöntemleriyle tek veya az sayıda metastazlar giderek daha sık saptanmaya başlanmıştır. Bu grup hastalığa genel olarak ?oligometastaz? adı verilmektedir.

Akciğer kanserlerinin soliter metastazlarında cerrahi standart olarak yer almaktadır (1). Ancak, akciğer kanserlerinde rezeke edilebilir hastalıkta bile çoğu zaman medikal inoperabilite söz konusu olup, farklı tedavi yaklaşımlarına gereksinim duyulmaktadır. Bilindiği üzere, yaygın metastatik evre IV hastalıkta kemoterapi standart tedavi yaklaşımıdır, ancak cerrahi uygulanabilen oligometastazlarda olumlu sonuçlar alındığı bilinmektedir.

Son yıllarda bilişim teknolojisindeki büyük ve hızlı ilerlemeler tedavi alanına da yansımış ve yeni radyoterapi aygıtlarının ve uygulama şekillerinin gelişmesine neden olmuştur. Günümüzde artık 2 boyutlu radyoterapiler neredeyse terkedilmiş ve 3 boyutlu konformal radyoterapi, dozun yoğunlaştırılabildiği yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT) ve tümör hareketlerinin izlenebildiği 4 boyutlu tedaviler sıklıkla kullanılmaya başlanmıştır. Lineer hızlandırıcıların yüksek performans kazandığı, ark tedavilerinin sıklıkla uygulanabildiği günümüzde CyberKnife gibi aygıtlarla robotik tedaviler ve protonların tedavilerde kullanılabilmesi mümkün olmuştur.

Lokal hastalık ile yaygın metastatik hastalık arasında yer alabilecek olan oligometastatik hastalıkta, tümör yükü çok fazla olmadığından, bu tümörün bir şekilde ortadan kaldırılması, uygulanacak kemoterapinin de etkisini arttıracak ve uzun süreli sağkalımlar elde etmek mümkün olabilecektir. Örneğin adrenalektomi uygulanmış adrenal metastazlı KHDAK?de, %25 oranında 5 yıllık sağkalım elde edilebilmiştir (2). Beyin metastazı nedeniyle metastazektomi ve akciğer rezeksiyonu uygulanmış hastalarda 5 yıllık %25 ve 10 yıllık %15 oranında sağkalımlara ulaşılabilmiştir (3). Ayrıca beyin metastazı nedeniyle metastazektomi sonrası tüm beyin RT?si ile yalnızca tüm beyin radyoterapisinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda medyan sağkalım oranlarında artış gözlenmiştir (4, 5). Yukarıda sözü edilen tüm bu bulgular, tümör yükü fazla olmayan metastazların (oligometastaz) eradikasyonu ile uzun süreli sağkalımlar elde edilebileceğinin birer kanıtı olup, metastazlara yönelik lokal tedavi yaklaşımlarına dayanak oluşturmaktadır.

Oligometastazlarda uygulanması mümkün olan tedavi seçeneklerinden biri de stereotaksik radyocerrahidir. Radyocerrahi ilk kez 1951?de Leksell tarafından tanımlanmıştır. Tek doz ablatif radyoterapinin beyin lezyonlarına stereotaksik olarak uygulaması işlemine bu isim verilmiştir. Stereotaksi ise; koordinat sistemleri kullanılarak tümör yerleşiminin belirlenmesi anlamında kullanılmaktadır (6).

Stereotaksik yöntemlerle tümör dozu arttırılabilirken, çevre sağlam dokular mümkün olduğunca korunabilmektedir. Stereotaksik radyoterapi uygulanacak hastaların metastazektomiye aday hastaların benzer özelliklerine sahip olmaları gerekmektedir. Bunlar arasında; hastanın iyi performansa sahip olması, primer tümörün kontrol altında olması, sınırlı sayıda metastaz bulunması, metastazların 4 cm?den küçük olması sayılabilir.

Stereotaksik radyoterapi uygulanırken, fraksiyon başına alışılagelen dozlardan (1.8-2 Gy) daha yüksek dozlar uygulanacağından, tedavi alanının çok sınırlı tutulması oldukça önemlidir. Bu amaçla görüntü kılavuzluğunda radyoterapi olanaklarından yararlanılması ve uygun immobilizasyon sistemleri gerekmektedir. Günümüzün radyoterapi aygıtlarında bu ek aksamlar standart olarak sunulabilmektedir. Bu olanaklar sayesinde tümör damar yapısında bozulma ve hasar yaratabilecek  yüksek fraksiyon dozlarını uygulamak mümkün olabilmektedir. Yüksek fraksiyon dozlarıyla oluşturulan bu vasküler hasar, tümörün beslenmesini engelleyip, regresyon ya da eradikasyonuna neden olur.

Toplam dozlar, stereotaksik radyoterapi yöntemiyle, tek fraksiyon (stereotaksik radyocerrahi (SRC)) veya birkaç fraksiyondan oluşan hipofraksiyone şemayla (streotaksik beden radyoterapisi (SBRT), streotaktik ablatif beden radyoterapisi (SABR)) verilebilmektedir. Bu yöntemle beyin, akciğer, adrenal ve karaciğer metastazları başarılı bir şekilde tedavi edilebilmektedir.

Beyin metastazlarında SRC ile, cerrahi riski olmaksızın, cerrahiye benzer sonuçlar elde etmek mümkündür. Bu amaçla GammaKnife ya da lineer hızlandırıcılardan yararlanılır. Bu organ metastazlarında SRC ya tek başına ya da tüm beyin RT?si sonrası ek doz (boost) amacıyla veya cerrahi ya da tüm beyin RT?si sonrası progresif hastalığın kurtarma tedavisinde kullanılır. Hafif yorgunluk ve sınırlı saç dökülmesi gibi erken yan etkilerin yanında radyonekroz gibi ciddi geç yan etkiler ile karşılaşılması olasıdır. Ancak bu olasılık %5?in altında olup, steroid ya da cerrahi rezeksiyon gerektirebilir. Bu tedavi seçeneğiyle yapılan çalışmalarda %85-100 oranında lokal hastalık kontrolü sağlanabilmektedir (7). Seçilmiş hasta grubunda, tüm beyin radyoterapisine radyocerrahi ile ek doz eklenmesini karşılaştıran randomize çalışmalarda lokal hastalık kontrolü ve sağkalımın arttığı, performans durumunun düzeldiği ve streoid gereksiniminin azaldığı kanıtlanmıştır (8-10). SRC?nin, yatış gerektirmeyen ucuz ve başarılı bir yöntem olarak cerrahiye benzer lokal kontrol sağlaması dikkat çekicidir. Maksimum tolere edilebilen dozların değerlendirildiği RTOG 90-05 çalışmasında tolere edilebilen bu dozun; 2 cm?den küçük tümörlerde 24 Gy, 2.1-3 cm?lik tümörlerde 18 Gy ve 3.1-4 cm boyutundaki tümörlerde ise 15 Gy olduğu belirlenmiştir (11). İyi performansın, aktif sistemik hastalığın bulanmayışının ve metastazın geç gelişmesinin prognozu olumlu etkilediği düşünülmektedir.

Adrenal metastazlarda stereotaksik beden radyoterapisi (SBRT) uygulanan sınırlı sayıda (7-48) hasta içeren, bir kaç çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda 1-10 fraksiyon ile toplam 16-45 Gy doz verilmiş olup, herhangi önemli bir toksisite olmaksızın, %55-90 arasında lokal hastalık kontrolü sağlanabilmiştir.

Karaciğer metastazlarında stereotaksik RT?nin rolü konusundaki deneyim en fazla kolorektal kanserlerin karaciğer metastazlarından elde edilmiş olup, akciğer kanserlerinin karaciğer metastazlarına ilişkin deneyim sınırlı sayıda hasta verilerine dayanmaktadır. Çalışmalarda 2-30 Gy?lik fraksiyon dozları ve 10-60 Gy total dozlar kullanılmış olup, %40-100 oranında 1 yıllık lokal kontrol sağlanmıştır (12).

Akciğer  metastazların tedavisinde SBRT ile, minimal toksisite ile, çok iyi lokal kontrol sağlanabilmektedir. Siva?nın 2010 yılında yaptığı derlemede farklı stereotaksik RT yöntemlerinin uygulandığı belirtilmiştir (13). Bu çalışmadan da anlaşılacağı üzere, primer akciğer kanseri de dahil olmak üzere, farklı primer tümörlerin akciğer metastazları tek veya hipofraksiyone SBRT ile tedavi edilmiştir. Genellikle akciğer, karaciğer, meme, GİS ve baş-boyun tümörlerinin akciğer metastazları, 15-30 Gy?lik tek fraksiyon ya da 3-10 fraksiyonda toplam 30-60 Gy?lik dozlar ile hipofraksiyone olarak ışınlanmıştır. Tek fraksiyonluk SRC ile; 2 yılda %78.6 lokal kontrol ve %50.3 sağkalım elde edilmiştir. Grade 3 ve üzeri yan etki %2.6 hastada gözlenmiştir. Hipofraksiyone SBRT ile ise; 2 yıllık lokal kontrol %79.7 ve %53.7 oranında sağkalım saptanmış ve %4 hastada Grade 3 ve üzeri yan etki görülmüştür.

Genel olarak irdelendiğinde, oligometastazlarda SBRT?nin rolünün tam olarak belirlenebilmesi için, çok daha fazla sayıda hasta içeren, prospektif randomize çalışmalara gereksinim duyulmakla birlikte, seçilmiş hasta gruplarında, yüksek lokal kontrol, artmış sağkalım ve düşük toksisite oranları umut vericidir. Ancak en uygun fraksiyon şemasının ve toplam dozların henüz kesin olarak belirlenmediğinin akılda tutulması gereklidir.

Kaynaklar

1. Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol 8:378-782, 2011

2. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al.  Outcomes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J Clin Oncol 26:1142-1147, 2008

3. Magilligan D.,  Duvernoy C, Malik G et al. Surgical Approach to Lung Cancer with Solitary Cerebral Metastasis: Twenty-Five Years’ Experience Ann of Thor Surg 42 (4):360-364, 1986

4. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Eng J Med 322:494-500, 1990

5. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastases: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 33:583-590, 1993

6. Leksell L. The stereotaxic method and surgery of the brain. Acta Chir Scand 113:37-49, 1997

7. Chi A, Komaki R. Treatment of brain metastases from lung cancer. Cancers 2:2100-2137, 201

8. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al.  Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results f the RTOG 9508 randomized trial. Lancet 363:1665-1672, 2004

9. Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S et al. Randomized treatment of brain metastases with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (Suppl 1):114, 2000

10. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:427-434, 1999

11. Shaw E, Scott C, Souhami L et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:291-298, 2000

12. Boda-Heggemann J, Dinter D, Weiss C et al. Hypofractionated image-guided breath-hold SABR (Stereotactic Ablative Body Radiotherapy) of liver metastases- clinical results. Radiation Oncology 7:92-101, 2012

13. Siva S, MacManus M, Ball D. Stereotactic radiotherapy for pulmonary oligometastases: A systematic review. J Thor Oncol 5(7):1091-1099, 2010